Informatievoorziening: Verordening klinisch geneesmiddelenonderzoek
Voorstel voor een verordening van het Europees Parlement en de Raad betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot intrekking van Richtlijn 2001/20/EG - Prelex.
2. Samenvatting fiche - Kern voorstel
De verordening beoogt met een meer centrale aanpak de indiening en beoordeling van onderzoeksvoorstellen op het terrein van klinisch geneesmiddelenonderzoek in Europa te vereenvoudigen en versnellen. Het voorstel behelst één regelgevend kader c.q. een coherente procedure voor de toelating en uitvoering van klinische proeven, de veiligheidsrapportage en de vervaardiging en etikettering van geneesmiddelen die in een dergelijke proef worden gebruikt. De verordening zal Richtlijn 2001/20/EG (uiteindelijk) geheel vervangen, waarbij het belangrijkste verschil zit in een ruimere gecentraliseerde toetsing enerzijds, en minder inmenging in de organisatie binnen de lidstaten anderzijds. De verordening schrijft niet langer voor welke instanties bij de beoordeling betrokken dienen te zijn, maar wel welke elementen in een gecoördineerde procedure door een enkele lidstaat worden beoordeeld en binnen welke termijnen dient te worden gereageerd. Ook is een rol voor de Commissie opgenomen ten aanzien van nationale inspecties bij de controle op de uitvoering.
De verordening gaat niet alleen over internationale multicentertrials, maar ook bijvoorbeeld over nationaal investigator geïnitieerd onderzoek. De Commissie benadrukt in haar toelichting dat de ethische kant van de beoordeling van proeven bij de nieuwe verordening een nationale aangelegenheid is en blijft, hoewel het desbetreffende artikel 7 maar zeer beperkte (ethische) toetsingsgronden bij de lidstaten zelf neerlegt. Bovendien verwijst artikel 7 naar Hoofdstuk V waarin gedetailleerde (geharmoniseerde) voorwaarden zijn opgenomen omtrent de toelaatbaarheid van onderzoek met kinderen of wilsonbekwame proefpersonen en onderzoek in noodsituaties.
3. Samenvatting voorstel - Inhoud voorstel
Het voorstel volgt in hoofdlijnen dezelfde opzet als de richtlijn die wordt vervangen (2001/20/EC), zodat het bepalingen bevat die in hoofdlijnen zien op de toetsing van voorgenomen onderzoek in twee delen, bepalingen omtrent werving en ‘informed consent’, beperkingen ten aanzien van onderzoek met minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen, en regels met betrekking tot de rapportage van ongewenste voorvallen/bijwerkingen en de etikettering van de onderzoeksgeneesmiddelen, inspecties en aansprakelijkheid.
De belangrijkste verschillen ten opzichte van de richtlijn zijn de volgende:
- één (geharmoniseerd) model voor het in te dienen dossier;
- één portaal voor de indiening, van waaruit verdere verspreiding naar de lidstaten wordt verzorgd en dat gekoppeld is aan een nieuwe EU-databank. De kosten hiervoor worden door de EU gedragen;
- een in twee fasen gesplitste beoordeling, waarbij zoveel mogelijk door één lidstaat in een
gecoördineerde procedure wordt gedaan (‘Deel I’) – de conclusies daarvan zijn vervolgens bindend voor alle andere lidstaten – en een per lidstaat uit te voeren deel (‘Deel II’);- deel I omvat de beoordeling van de veiligheid van het te gebruiken product, de juistheid van de methodologie en de wetenschappelijke waarde van het onderzoek afgezet tegen de risico’s en belasting voor de proefpersonen;
- in deel II wordt de informatie beoordeeld die aan proefpersonen wordt verstrekt, de vergoeding aan onderzoekers en proefpersonen, de wijze van werving, de privacy, geschiktheid van onderzoekers en faciliteiten, de dekking van schade en de verzameling, opslag en gebruik van verzamelde biologische monsters;
- een aparte categorie voor laag-risico onderzoek, met kortere beoordelingstermijnen en geen verplichte schadedekking;
- zeer korte termijnen voor de beoordeling; het vergroten van de transparantie met betrekking tot ingediende studies en de resultaten daarvan;
- het vrijlaten van de lidstaten in de interne organisatie van de toetsing, mits de onafhankelijkheid en deskundigheid voldoende is gewaarborgd;
- een door de lidstaten verplicht in te stellen nationaal ‘waarborgmechanisme’ voor de vergoeding van schade aan proefpersonen, als alternatief naast een particuliere verzekering;
- mogelijkheid tot verdeling van de bevoegdheden van de ‘sponsor’ (opdrachtgever) onder verschillende (sub-)organisaties;
- mogelijkheid van de Europese Commissie om inspecties te verrichten.
9. Nederlandse positie
Nederland onderschrijft de ambitie van de Commissie en daarom ook het streven naar hogere efficiëntie van de aanvraag en de beoordeling van een klinische proef en het verminderen van de bureaucratie hierbij. Ook is het van mening dat het voorstel goede aanknopingspunten biedt om de kwaliteit van het klinisch geneesmiddelenonderzoek te verhogen. Nederland vraagt hierbij wel aandacht voor het feit dat ook in de toekomst veel klinische studies nationaal blijven en dat het systeem hiervoor ook geëigend moet zijn. Nederland zal zich er wel voor inzetten dat er aanvullende kwaliteitseisen komen in de verordening wat betreft de beoogde geharmoniseerde regels rond de beoordeling.
Aandachtspunt is de inrichting van het Nederlandse toetsingssysteem, waarbij de beoordeling zoveel mogelijk door één instantie wordt verzorgd zodat de met elkaar verbonden medischwetenschappelijke en medisch-ethische toetsing wordt gedaan door één van de 27 Medisch-Ethische Toetsings Commissies (METC’s). De vraag is of dit Nederlandse systeem zich wel kan blijven verhouden met de voorgestelde nieuwe wijze van toetsing van een klinische proef. Belangrijk verschil met de eerdere Richtlijn uit 2001 is dat niet langer wordt aangegeven door welke instanties de beoordeling moet worden gedaan. De Commissie onderschrijft dat wetenschap en ethiek niet kunnen worden gescheiden, zodat de lidstaten vrij zijn te bepalen wie welke onderdelen toetst.
Het voorstel van de Commissie behelst wel het uit elkaar trekken van de beoordeling in twee delen. In het eerste deel vindt de kerntoetsing plaats van de wetenschappelijke waarde (de veiligheid van het toe te passen middel, de methodologie van het onderzoek en de klinische relevantie) afgezet tegen de risico’s en belasting voor de proefpersonen. Een (coördinerende) reporting member state, aangewezen door de indiener, verzorgt dit deel van de beoordeling. De mogelijkheden tot bemoeienis van andere deelnemende lidstaten wordt in deze fase aanzienlijk beperkt. Slechts in uitzonderingsgevallen bestaat de mogelijkheid als lidstaat om niet mee te doen (mogelijkheid van ‘opt-out’ – zie artikel 7 lid 3 en artikel 8 lid 2 van de verordening). Volgens het laatste artikel kan een lidstaat wat betreft de wetenschappelijke aspecten van de beoordeling alleen niet instemmen met de conclusie van de rapporterende lidstaat als er belangrijke verschillen zijn tussen de normale klinische praktijk in de betrokken lidstaat en in de rapporterende lidstaat (waardoor een proefpersoon een minder goede behandeling krijgt dan gangbaar bij een ‘normale klinische praktijk’) of als er een inbreuk is op de nationale wetgeving als bedoeld in artikel 86 van de verordening (therapie met cellen). De formulering
van artikel 7 lid 3 is daarnaast niet helder; zo vraagt Nederland zich af wat er gebeurt als de opdrachtgever weliswaar een aanvullende toelichting geeft, maar die voor de betrokken lidstaat nog steeds onvoldoende is bij de beoordeling van de nationale aspecten van de aanvraag.
Het tweede deel van de toetsing wordt per lidstaat uitgevoerd, en betreft een limitatieve opsomming van met name de vergoedingen die worden verstrekt aan proefpersonen en onderzoekers, de geschiktheid van de onderzoekers en faciliteiten, de werving van en informatieverstrekking aan proefpersonen en voorwaarden voor de opslag en gebruik van humaan materiaal.
Enerzijds laat het voorstel de mogelijkheid open dat in Nederland beide beoordelingen door dezelfde instantie worden verricht, of althans door een zelf te definiëren samenwerking tussen instanties. Daarmee ontstaat ruimte om de toetsing zoveel mogelijk te laten aansluiten op de bestaande praktijk, en gebruik te maken van de daarin aanwezige ervaring en deskundigheid. Anderzijds heeft de gecoördineerde aanpak tot gevolg dat de eerste fase van beoordeling – de weging van de wetenschappelijke kwaliteiten tegen de verwachte risico’s en belasting – in een aanzienlijk aantal gevallen door andere lidstaten zal worden verzorgd, en Nederland aan die beoordeling in beginsel zal zijn gehouden. Met het oog op de aan de toetsing gekoppelde waarborging van de veiligheid van in Nederland bij het onderzoek betrokken proefpersonen, is daarvoor noodzakelijk dat de kwaliteit van deze beoordeling in alle lidstaten van eenzelfde niveau is. Ook heeft Nederland een verantwoordelijkheid om de veiligheid van proefpersonen in landen buiten de EU te beschermen. De verordening geeft echter minimale voorwaarden aan de beoordelaars, met name gericht op hun onafhankelijkheid. Er zijn derhalve aanvullende maatregelen noodzakelijk om de kwaliteit van de toetsing te waarborgen. Voor zover daarin niet kan worden voorzien, zal een ruimere invloed van alle deelnemende lidstaten in de gecoördineerde toetsing nodig zijn.
Tenslotte zou ook gekozen kunnen worden voor meer mogelijkheden om af te wijken van het gegeven gecoördineerde oordeel, ook al wordt daarmee de doelstelling tot versnelling van de procedure wel ondergraven ten faveure van veiligheid en kwaliteit.
Bovenstaande leidt tot de conclusie dat Nederland akkoord kan gaan met een centraal Europees beoordelingssysteem, mits de kwaliteit hiervan betrouwbaar is en de randvoorwaarden worden vastgelegd. Zo kan de kwaliteit worden versterkt door de beoordeling in de gecoördineerde opzet aan twee lidstaten toe te wijzen. Met een dergelijke vorm van samenwerking is ruime ervaring opgedaan bij de beoordeling van registratiedossiers, die heeft laten zien dat de onderlinge controle zeer effectief is om de kwaliteit te waarborgen.
De aan de door de lidstaten op te zetten gecoördineerde toetsing te koppelen randvoorwaarden zijn voor Nederland in ieder geval: transparantie, onafhankelijkheid van alle betrokkenen, heldere criteria met betrekking tot opleiding en nascholing, certificering van de beoordelingsinstanties (inclusief de mogelijkheid om het certificaat te ontnemen) en het invoeren van een onderling controlesysteem (audit en monitoring).
Tot slot zou naast een opt-out ook ruimte moeten zijn voor een formeel bezwaarsysteem, waarbij lidstaten die niet de gecoördineerde toetsing uitvoeren maar wel betrokken zijn, kanttekeningen kunnen plaatsen.
De realisatie van één Europees portaal zal tot aanpassing van het Nederlandse ’ToetsingOnline’ leiden, dan wel deze voor geneesmiddelenonderzoek overbodig maken. ToetsingOnline is het elektronische portaal dat is ontwikkeld ten behoeve van de verzameling van gegevens omtrent in Nederland ingediend onderzoek (geneesmiddelen en niet-geneesmiddelenonderzoek), de registratie van beoordelingen daarvan en de openbaarmaking van onderzoeksinformatie.
De verordening brengt belangrijke coördinatietaken onder bij de Commissie. Nederland vraagt zich hierbij af of overwogen is deze taken (deels) onder te brengen bij bijv. de European Medicines Agency (EMA). De EMA beschikt immers over logistieke kennis en ervaring voor coördinatie en toezicht op een geneesmiddelenproces. Dit zou ook met zich meebrengen dat de budgettaire implicaties van de verordening worden beperkt.
Van belang is nog op te merken dat dezelfde beperkingen worden gesteld aan onderzoek met wilsonbekwamen en met minderjarigen als in de huidige richtlijn. Zoals ook nu het geval is, zijn die voor wilsonbekwamen strenger dan voor minderjarigen. Nederland pleit ervoor de eisen voor onderzoek met wilsonbekwamen gelijk te trekken met de eisen voor onderzoek met minderjarigen, zodat de mogelijkheden voor onderzoek met wilsonbekwamen niet beperkter zijn dan voor onderzoek met minderjarigen. Voor beide groepen moet innovatie in gelijke mate mogelijk zijn. De gebruikte formuleringen zijn destijds onder grote tijdsdruk tot stand gekomen. In de huidige WMO en in het wetsvoorstel ter wijziging van de WMO geldt voor beide groepen een zelfde regime. In de toelichting bij het wetsvoorstel wordt toegezegd dat Nederland bij de aanpassing van de Geneesmiddelenrichtlijn zal pleiten voor aanpassing van de eisen voor onderzoek met wilsonbekwamen in de hiervoor beschreven zin.
Voor wat betreft de schadeloosstelling van proefpersonen stelt de Commissie voor in elke land tot een nationaal waarborgmechanisme te komen (artikel 73). Nederland vraagt zich af in hoeverre daarbij de overheid verantwoordelijk wordt geacht dat mechanisme zelf in te stellen. Nederland onderschrijft het belang van een toegankelijk en eenvoudig systeem van compensatie voor schade geleden door proefpersonen; thans onderzoekt de overheid zelf alternatieven voor de verzekeringsplicht, nu bij de evaluatie ervan eerder dit jaar gebleken is dat er in de huidige vorm behoorlijke bezwaren aan kleven. Tegelijk acht Nederland het van belang dat het risico gedragen wordt door de partijen die het risico hebben gecreëerd: de opdrachtgevers. Het kosteloos ter beschikking stellen van de schadecompensatie voor onderzoek dat niet gericht is op het krijgen van een handelsvergunning (dit betreft met name academisch onderzoek) sluit aan bij het ontbreken van een winstoogmerk bij de reeds in Nederland bestaande praktijk van waarborgfondsen voor letselschade in ziekenhuizen, waar ruim 95 % van alle ziekenhuizen zich bij heeft aangesloten. De Commissie heeft aangegeven dat het
nationaal mechanisme is bedoeld als alternatief voor een verzekering, en daarmee naast de verzekeringsoptie zal bestaan. Niet voorgeschreven is wie dit alternatief aanbiedt, als het maar aanwezig is voor onderzoek dat niet op geneesmiddelregistratie is gericht – gedoeld wordt op academisch onderzoek. De gedachte hierachter is dat het zonde is om geld uit publiek gefinancierd onderzoek te besteden aan dure in de markt af te nemen proefpersonenverzekeringen, nu de premielast daarvan niet in redelijke verhouding staat tot de schadelast (naar berekening van de Commissie wordt er in heel Europa jaarlijks ongeveer 75 miljoen euro aan premies geïnd, waarvan slechts enkele tonnen aan schadelast wordt uitgekeerd).
Wat betreft de gevolgen voor de begroting van het voorstel, verwijst de Commissie in de toelichting in hoofdstuk 4 (gevolgen voor de begroting) onder meer naar kosten voor de uitvoering van inspecties en het opvoeren van controles. Nederland kan hiermee niet akkoord gaan; zo financieren de lidstaten immers op twee manieren de inspecties (én via de nationale inspectiediensten én via de Commissie). Bovendien ontneemt dit de mogelijkheid om via tarieven de inspecties te financieren (een voorgestelde optie die in artikel 82 en 83 wordt geboden).
